Deux ans ont passé depuis la destruction de M3GAN, le prototype à la pointe de l'intelligence artificielle devenu incontrôlable lors d'un carnage aussi sanglant qu'impeccablement chorégraphié. Sa créatrice Gemma aujourd'hui auteure de renom milite pour l'encadrement drastique des I.A par le gouvernement, alors que Cady, sa nièce de 14 ans entre dans l'adolescence et se rebelle contre les règles trop strictes de sa tante. Cependant, à l'insu de tous, la technique de pointe mise au point pour M3GAN a été volée et détournée pour créer une arme militaire connue sous le nom d'AM3LIA. À mesure que se développe la conscience de ce bijou d'espionnage, implacable machine à tuer, les ordres qu'elle reçoit lui paraissent de plus en plus superflus. Comme les humains qui les lui donnent. Alors que l'avenir de l'humanité est en jeu, Gemma réalise que M3GAN est sa seule option. Elle la réactive alors et la reprogramme dans une version encore plus rapide, plus puissante et implacablement létale pour affronter une adversaire enfin à sa mesure.